X Ald Krankheit – Das Addison-Schilder-Syndrom, auch bekannt als Adrenoleukodystrophie (X-ALD), ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung, die sich normalerweise im Kindesalter manifestiert und eine schnelle neurologische Degeneration verursacht. Im Endstadium besteht eine ausgeprägte Demenz, die zum Verlust wichtiger Körperfunktionen und in der Folge zum Tod führt.
Von der X-chromosomal-rezessiven Erbkrankheit sind fast ausschließlich Männer betroffen. Frauen sind häufig die Einzigen, die die Genmutation tragen (Dirigentin). Es ist äußerst selten, dass bei einer Frau beide X-Chromosomen defekt sind, was zur Entwicklung von Krankheitszeichen führt.
Männchen haben eine Dominanz von etwa 1:20.000. Die Adrenoleukodystrophie betrifft fast den gleichen Prozentsatz der Weltbevölkerung. Alle Betroffenen haben laut genetischen Untersuchungen Mutationen im ABCD1-Gen, das zur Familie der ABC-Transporter gehört. Dieses Gen befindet sich am Genlocus q28 auf dem X-Chromosom.
Es ist für das peroxisomale ABC-Semi-Transporter-ALD-Protein verantwortlich, das in der peroxisomalen Membran vorkommt. Es ist fraglich, ob dies mit der Beteiligung der Peroxisomen an der Übertragung von ungewöhnlich langkettigen Fettsäuren zusammenhängt. Das Peroxisom ist normalerweise der Ort, an dem diese Lipide abgebaut werden. Allerdings reichern sich bei X-ALD-Patienten Fettsäuren vor allem in der Nebennierenrinde und der weißen Substanz des Gehirns sowie in den Leydig-Zellen der Hoden an.
Zellmembranen halten auch zu große Fettsäuren zurück. Infolgedessen glauben einige Wissenschaftler, dass es bei X-ALD-Patienten zu einer Veränderung der Membranstruktur des Myelins kommt. Dies könnte zu einer Demyelinisierung führen, die die Impulsübertragung behindern und zu geistigen und motorischen Beeinträchtigungen des Patienten führen würde.
Klinisch ist die Adrenoleukodystrophie vielfältig, mit verschiedenen klar unterschiedlichen Formen (Phänotypen), die nicht mit dem Genotyp verwandt zu sein scheinen. Die häufigste Form der zerebralen Adrenoleukodystrophie ist die zerebrale Adrenoleukodystrophie, von der etwa 35 Prozent der Jungen unter 12 Jahren betroffen sind. Innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose führt dies zu schweren Beeinträchtigungen oder zum Tod.
Übermäßig langkettige Fettsäuren, wie z. B. Cerotic Acid (C26: 0) und die Quotienten C26: 0 / C24: 0, C26: 0 / C22: 0 und C24: 0 / C22: 0 im Serum könnten sein durch Labortests verursacht. Durch geeignete bildgebende Verfahren, insbesondere Magnetresonanztomographie, kann eine symmetrische, zweidimensionale Degeneration der weißen Substanz mit Kontrastmittelaufnahme gezeigt werden. Am stärksten betroffen sind die Okzipitallappen, der hintere Teil des Corpus callosum, die Pyramiden und die Hörbahnen.
Die Therapieentscheidungen beschränken sich meist auf die Linderung der Krankheitssymptome. Es werden Medikamente gegen spastische Muskelkrämpfe sowie Steroidhormone gegen neurologische Nebenwirkungen verabreicht. Entzündungsprozesse im Gehirn werden durch Interferon und Lovastatin selten unterdrückt. Es wird angenommen, dass die Verwendung von 4-Phenylbutyrat die Menge an Peroxisomen im Körper erhöht.
Die Knochenmarktransplantation ist die einzige kurative Behandlung, und sie ist vorteilhafter, wenn sie in der zerebralen Form in den frühen Stadien der Neurodegeneration oder präsymptomatisch durchgeführt wird. Die Methode ist unbekannt, aber es wird vermutet, dass myeloische Zellen des Spenders gegen diejenigen des Empfängers ausgetauscht werden, zu denen Mikroglia im zentralen Nervensystem gehören könnten. Langzeitergebnisse mit HLA-identischen Spendern und einer frühen Stammzelltransplantation sind vielversprechend.
Nach einer Machbarkeitsstudie unter der Leitung von N. Cartier et al. im Jahr 2009 gezeigt, dass die autologe Transplantation von CD34-positiven hämatopoetischen Vorläuferzellen, die ex vivo mit einem lentiviralen Vektor transfiziert wurden und so eine Kopie des ABCD1-Gens integriert haben, [6] Die Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie Lenti-D (Elivaldogene Tavalentivec ) wurde 2017 in einer multizentrischen offenen Phase 2-3-Forschung demonstriert.
Über einen Zeitraum von 6 Jahren wurden insgesamt 17 Jungen behandelt. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten starben zwei Jungen während der Therapie, während die restlichen 15 Jungen frei von neurologischen Auffälligkeiten mit nur geringfügigen klinischen Symptomen waren. Im Gegensatz zur allogenen Stammzelltransplantation gab es keine Graft-versus-Host-Reaktion. Als diätetische Maßnahme wird einigen Patienten Lorenzo-Öl, eine Mischung aus Glycerintrioleat und Glycerintrierucat im Verhältnis 4 zu 1 verabreicht. Die Aufnahme dieser langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren könnte theoretisch die Enzyme erschöpfen, die die extralangkettigen Fettsäuren erzeugen, wodurch die Fettsäurekonzentration auf ein erträglicheres Niveau gesenkt wird.
Augusto Odone, der Vater von Lorenzo, bei dem X-ALD diagnostiziert wurde, war der erste, der auf eine Öltherapie drängte. Nachdem ihm die behandelnden Ärzte keine großen Aussichten für das Leben seines Sohnes boten, musste der medizinische Laie bei der Suche nach einer Lösung die Sache selbst in die Hand nehmen. Wichtige Impulse lieferte Hugo Moser, ein Schweizer Neurologe, der mit seiner in Baltimore ansässigen Forschungsgruppe einen Versuch mit Lorenzos Öl an 89 Jungen durchführte.
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